Composición: Cada comprimido recubierto verde contiene: Nomegestrol Acetato 2.5 mg; 17ß-estradiol 1.5 mg. Cada comprimido blanco contiene: Placebo.
Acción Terapéutica: Grupo farmacoterapéutico: Hormonas sexuales y moduladores del aparato genital, progestágenos y estrógenos, asociaciones fijas. Código ATC: G03AA14.
Indicaciones: Naturel está indicado como anticonceptivo oral.
Propiedades: Propiedades farmacodinámicas: El acetato de nomegestrol es un progestágeno altamente selectivo, derivado de la progesterona, hormona esteroidea presente en la naturaleza. El acetato de nomegestrol tiene una fuerte afinidad por el receptor de la progesterona humana y una actividad antigonadotrópica, una actividad antiestrogénica, mediada por los receptores de la progesterona, una actividad antiandrógena moderada, y está desprovisto de actividad estrógena, andrógena, glucocorticoide o mineralocorticoide. El estrógeno que contiene Naturel es 17ß-estradiol, un estrógeno natural idéntico al 17ß-estradiol humano endógeno. El efecto anticonceptivo de Naturel se basa en la interacción de diversos factores, los más importantes de los cuales son la inhibición de la ovulación y los cambios en la secreción cervicouterina. En 2 estudios clínicos aleatorizados, abiertos, comparativos, de eficacia y seguridad, más de 3.200 mujeres han recibido tratamiento durante un periodo de hasta 13 ciclos consecutivos con Naturel, y más de 1.000 mujeres han recibido 3 mg de drospirenona y 30 µg de etinilestradiol (pauta de 21/7). En el grupo tratado con nomegestrol 2.5 mg/estradiol 1.5 mg, el 15.4% de las mujeres manifestaron acné (en comparación con el 7.9% en el grupo de comparación), el 8.6% de las mujeres manifestaron aumento de peso (en comparación con el 5.7% en el grupo de comparación) y el 10.5% de las mujeres manifestaron metrorragia de privación anormal (predominantemente, ausencia, en comparación con el 0.5% en el grupo de comparación). En el estudio clínico realizado con nomegestrol 2.5 mg/estradiol 1.5 mg en la Unión Europea, se calcularon los siguientes índices de Pearl en la clase de edad de 18 a 35 años: Fracaso del método: 0.40 (límite superior del intervalo de confianza del 95%, 1.03). Fracaso del método y de la usuaria: 0.38 (límite superior del intervalo de confianza del 95%, 0.97). En el estudio clínico realizado con nomegestrol 2.5 mg/estradiol 1.5 mg en Estados Unidos, se calcularon los siguientes índices de Pearl en la clase de edad de 18 a 35 años: Fracaso del método: 1.22 (límite superior del intervalo de confianza del 95%, 2.18). Fracaso del método y de la usuaria: 1.16 (límite superior del intervalo de confianza del 95%, 2.08). En un estudio clínico aleatorizado y abierto, 32 mujeres recibieron tratamiento durante 6 ciclos con nomegestrol 2.5 mg/estradiol 1.5 mg. Después de interrumpir la administración de nomegestrol 2.5 mg/estradiol 1.5 mg, se observó una vuelta a la ovulación en los primeros 28 días después de la toma del último comprimido en el 79% de las mujeres. En un estudio clínico se investigó la histología endometrial en un subgrupo de mujeres (n = 32), después de 13 ciclos de tratamiento. No hubo resultados anormales. Población pediátrica: No se dispone de datos sobre la seguridad y la eficacia en adolescentes menores de 18 años. Los datos farmacocinéticos disponibles se describen en la sección farmacocinética. Propiedades farmacocinéticas: Acetato de nomegestrol: Absorción: el acetato de nomegestrol administrado por vía oral se absorbe rápidamente. Se alcanzan unas concentraciones máximas de acetato de nomegestrol en el plasma de aproximadamente 7 ng/ml, 2 horas después de la administración de una dosis única. La biodisponibilidad absoluta de acetato de nomegestrol después de una dosis única es del 63%. No se observó ningún efecto clínicamente relevante de los alimentos sobre la biodisponibilidad de acetato de nomegestrol. Distribución: el acetato de nomegestrol se une en gran cantidad a la albúmina (97 al 98%), pero no se une a la globulina de unión de la hormona sexual (SHBG) ni a la globulina de unión a los corticoides (CBG). El volumen de distribución aparente de acetato de nomegestrol en estado estacionario es de 1.645 ± 576 l. Biotransformación: el acetato de nomegestrol es metabolizado a varios metabolitos hidroxilados inactivos por las enzimas del citocromo P450 del hígado, principalmente CYP3A4 y CYP3A5, con una posible contribución el CYP2C19 y el CYP2C8. El acetato de nomegestrol y sus metabolitos hidroxilados sufren un metabolismo extenso de fase 2 para formar conjugados glucurónido y sulfato. La depuración aparente en el estado estacionario es de 26 l/h. Eliminación: la semivida de eliminación (t1/2) es de 46 h (límites: 28 y 83 h) en el estado estacionario. No se determinó la semivida de eliminación de los metabolitos. El acetato de nomegestrol se excreta por la orina y las heces. Aproximadamente el 80% de la dosis se excreta por la orina y las heces al cabo de 4 días. La excreción de acetato de nomegestrol fue casi completa después de 10 días y las cantidades excretadas fueron más altas en las heces que en la orina. Linealidad: se observó linealidad de la dosis en el intervalo de 0.625 a 5 mg (evaluado en mujeres fértiles y post-menopáusicas). Condiciones en el estado estacionario: las propiedades farmacocinéticas del acetato de nomegestrol no están influenciadas por la SHBG. El estado estacionario se alcanza después de 5 días. Se alcanzan unas concentraciones máximas de acetato de nomegestrol en el plasma de aproximadamente 12 ng/ml, 1.5 horas después de la administración. Las concentraciones promedio en el plasma, en el estado estacionario, son de 4 ng/ml. Interacciones entre fármacos: el acetato de nomegestrol no causa, in vitro, ninguna inducción o inhibición notoria de ninguna enzima del citocromo P450 y no tiene ninguna interacción clínicamente relevante con el transportador P-gp. Estradiol: Absorción: el estradiol sufre un efecto de primer paso considerable después de la administración por vía oral. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 1%. No se observó ningún efecto clínicamente relevante de los alimentos sobre la biodisponibilidad del estradiol. Distribución: la distribución del estradiol exógeno y endógeno es similar. Los estrógenos se distribuyen ampliamente por el organismo y generalmente se encuentran en concentraciones más altas en los órganos destinatarios de las hormonas sexuales. El estradiol circula en la sangre unido a la SHBG (37%) y a la albúmina (61%), mientras que sólo aproximadamente del 1 al 2% no está unido. Biotransformación: el estradiol exógeno administrado por vía oral es metabolizado extensamente. El metabolismo del estradiol exógeno y endógeno es similar. El estradiol se transforma rápidamente en el intestino y el hígado en varios metabolitos, principalmente estrona, que posteriormente se conjugan y se someten a la circulación enterohepática. Hay un equilibrio dinámico entre el estradiol, la estrona y el sulfato de estrona, debido a diversas actividades enzimáticas, incluidas las deshidrogenasas de estradiol, las sulfotransferasas y las arilsulfatasas. En la oxidación de la estrona y el estradiol intervienen las enzimas del citocromo P450, principalmente CYP1A2, CYP1A2 (extrahepático), CYP3A4, CYP3A5, y CYP1B1 y CYP2C9. Eliminación: el estradiol se depura rápidamente de la circulación. Debido al metabolismo y a la circulación enterohepática, hay presencia de una gran acumulación circulante de sulfatos y glucurónidos de estrógeno. Esto resulta en una semivida de eliminación, corregida según los valores iniciales, muy variable del estradiol, que se calcula que es de 3.6 ± 1.5 h, después de la administración por vía I.V. Condiciones en el estado estacionario: las concentraciones séricas máximas de estradiol son de aproximadamente 90 pg/ml y se alcanzan 6 horas después de la administración de una dosis. La concentración sérica promedio es de 50 pg/ml y estas concentraciones de estradiol corresponden a las fases temprana y tardía del ciclo menstrual de una mujer. Poblaciones especiales: Población pediátrica: las propiedades farmacocinéticas del acetato de nomegestrol (objetivo principal) después de una dosis única de nomegestrol 2.5 mg/estradiol 1.5 mg en adolescentes posmenárquicas sanas y en pacientes adultas fueron similares. Sin embargo, después de recibir una dosis única, en cuanto al componente de estradiol (objetivo secundario), la exposición fue un 36% más baja en las adolescentes, en comparación con las mujeres adultas. Se desconoce la pertinencia clínica de este resultado. Efecto de la insuficiencia renal: no se realizó ningún estudio para evaluar el efecto de la enfermedad renal sobre las propiedades farmacocinéticas de nomegestrol 2.5 mg/ estradiol 1.5 mg. Efecto de la insuficiencia hepática: no se realizó ningún estudio para evaluar el efecto de la enfermedad renal sobre las propiedades farmacocinéticas de nomegestrol 2.5 mg/estradiol 1.5 mg. Sin embargo, es posible que las hormonas esteroides sean metabolizadas deficientemente en las mujeres con insuficiencia hepática. Grupos étnicos: no se realizaron estudios formales para evaluar las características farmacocinéticas en los grupos étnicos. Datos preclínicos sobre la seguridad: Los estudios con dosis repetidas con estradiol, acetato de nomegestrol o la asociación de ambos han indicado unos efectos estrogénicos y gestágenos esperados. Los estudios de toxicidad reproductiva realizados con la asociación han demostrado una fototoxicidad que es compatible con la exposición al estradiol. No se realizaron estudios de genotoxicidad y carcinogénesis con la asociación. El acetato de nomegestrol no es genotóxico. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que los esteroides sexuales pueden favorecer el crecimiento de determinados tejidos y tumores hormonodependientes.
Posología: Un comprimido debe tomarse a diario, durante 28 días consecutivos. Cada envase comienza con 24 comprimidos verdes perlados activos, seguidos de 4 comprimidos blancos de placebo. Inmediatamente después de terminar el envase, se comienza con el envase siguiente, sin interrupción de la toma diaria de comprimidos e independientemente de la presencia o ausencia de la metrorragia de privación. La metrorragia de privación retirada comienza generalmente en el segundo o tercer día después de la toma del último comprimido verde perlado y puede que no haya terminado antes de comenzar el siguiente envase. Ver "Control del ciclo" en la sección Advertencias. Poblaciones especiales: Disfunción renal: aunque no se dispone de datos en los pacientes con disfunción renal, es poco probable que esta afección afecte a la eliminación del acetato de nomegestrol y del estradiol. Disfunción hepática: no se han realizado estudios clínicos en pacientes con insuficiencia hepática. Dado que el metabolismo de las hormonas esteroides podría estar alterado en los pacientes con una hepatopatía grave, el uso de Naturel en estas pacientes no está indicado en la medida en que los valores de la función hepática no hayan vuelto a la normalidad (ver Contraindicaciones). Naturel se administra por vía oral. Cómo tomar Naturel: los comprimidos deben tomarse todos los días, aproximadamente a la misma hora, independientemente de las comidas. Los comprimidos deben tomarse con algo de líquido si es necesario, y en el orden indicado en el blister. Se proporcionan pegatinas marcadas con los 7 días de la semana. La usuaria debe elegir la pegatina que empiece por el día en que comience a tomar los comprimidos y pegarla en el blíster. Cómo empezar Naturel: a) Sin uso de anticonceptivos hormonales anteriormente (en el último mes): los comprimidos se empezarán a tomar el primer día del ciclo natural de la mujer (es decir, el primer día de la metrorragia). En tal caso, no es necesario que se tomen medidas anticonceptivas adicionales. b) Cambio de un anticonceptivo hormonal combinado (anticonceptivo oral combinado [AOC], anillo vaginal o parche transdérmico): la mujer debería empezar a tomar Naturel preferiblemente al día siguiente del último comprimido activo (el último comprimido que contiene los principios activos) de su AOC anterior, o a más tardar, al día siguiente del intervalo habitual sin comprimidos o con comprimidos de placebo de su AOC anterior. En caso de haber usado un anillo vaginal o un parche transdérmico, la mujer debería empezar a tomar Naturel preferiblemente en el día de su retirada, o a más tardar cuando la siguiente aplicación hubiera tenido lugar. c) Cambio de un método sólo con progestágeno (minipíldora, implante, inyectable) o de un sistema intrauterino (Intra Uterine System, IUS) medicado con hormona: la mujer puede cambiar cualquier día de la minipíldora y Naturel debe empezarse al siguiente día. Un implante o un sistema intrauterino puede extraerse cualquier día, y Naturel debe comenzarse en el día de su extracción. Si se cambia desde un inyectable, Naturel debe comenzarse en el día en que debiera administrarse la siguiente inyección. En todos estos casos, se debe aconsejar a la mujer que use además un método de barrera hasta que haya terminado de tomar ininterrumpidamente los comprimidos verdes activos durante 7 días. Después de un aborto en el primer trimestre: la paciente puede comenzar inmediatamente. En tal caso, no es necesario que se tomen medidas anticonceptivas adicionales. Después del parto o de un aborto en el segundo trimestre: se debe recomendar a la mujer que comience entre el día 21 y el 28 después del parto o de un aborto en el segundo trimestre. Si comienza más tarde, debe aconsejársele que utilice, además, un método de barrera hasta que haya completado 7 días de toma ininterrumpida del comprimido blanco activo. No obstante, si ha tenido ya relaciones sexuales, hay que descartar que se haya producido un embarazo antes del inicio del uso del AOC, o bien la mujer debe esperar a tener su primera menstruación. Para las mujeres en período de lactancia, ver Precauciones (lactancia). Conducta a seguir si se olvida la toma de algún comprimido: las siguientes recomendaciones sólo se refieren a comprimidos verdes activos olvidados: si han transcurrido menos de 12 horas desde que la paciente olvidó tomar cualquiera de los comprimidos activos, la protección anticonceptiva no está reducida. La mujer deberá tomar el comprimido apenas lo recuerde y, luego, continuará tomando los demás comprimidos a la hora habitual. Si han transcurrido más de 12 horas desde que olvidó tomar cualquiera de los comprimidos activos, la protección anticonceptiva puede estar reducida. La conducta a seguir con los comprimidos olvidados puede guiarse por las siguientes 2 normas básicas: Se requiere la toma ininterrumpida de "comprimido verde activo" durante 7 días para conseguir la supresión adecuada del eje hipotalámico-hipofisario-ovárico. Cuando más "comprimidos verdes activos" se olvidan y cuanto más cerca se esté de la fase de los 4 comprimidos blancos de placebo, mayor es el riesgo de embarazo. Día 1 a 7: La usuaria debe tomar el último comprimido olvidado apenas se acuerde, aunque esto signifique tomar 2 comprimidos a la vez. Seguidamente, ella sigue tomando los comprimidos a la hora habitual. Además, los 7 días siguientes, debe utilizarse un método de barrera, por ejemplo, preservativo. Si las relaciones sexuales tuvieron lugar en los 7 días anteriores, debe plantearse la posibilidad de un embarazo. Cuantos más "comprimidos verdes activos" se olvide tomar y cuanto más próximos estén los comprimidos olvidados a los 4 comprimidos amarillos de placebo, mayor es el riesgo de embarazo. Día 8 a 17: La usuaria debe tomar el último comprimido olvidado apenas se acuerde, aunque esto signifique tomar 2 comprimidos a la vez. Seguidamente, ella sigue tomando los comprimidos a la hora habitual. Siempre que la mujer haya tomado correctamente los comprimidos en los 7 días anteriores al primer comprimido olvidado, no es necesario tomar precauciones anticonceptivas adicionales. Sin embargo, si se ha olvidado más de 1 comprimido, se debe aconsejar a la mujer que tome precauciones adicionales durante 7 días. Día 18 a 24: El riesgo de disminución de la fiabilidad es inminente debido a la próxima fase de comprimidos de placebo. Sin embargo, al ajustar el calendario de toma de comprimidos, es posible evitar la disminución de la protección anticonceptiva. Por lo tanto, al cumplir cualquiera de las 2 siguientes opciones, no es necesario tomar precauciones anticonceptivas adicionales, siempre que, en los 7 días anteriores al primer comprimido olvidado, la mujer haya tomado correctamente todos los comprimidos. En caso contrario, deberá seguir la primera de estas
Efectos Colaterales: Resumen del perfil de seguridad: Se usaron 6 estudios clínicos multicéntricos de hasta 1 año de duración para evaluar la seguridad de Naturel. En total, se incluyó a 3.434 mujeres, de 18 a 50 años, y se completaron 33.828 ciclos. Resumen tabulado de las reacciones adversas: En la siguiente tabla se enumeran las reacciones adversas posiblemente relacionadas que se han notificado en las usuarias de Naturel. Todas las reacciones adversas se enumeran por la clasificación de órganos y sistemas y la frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a 1/100) y raras (≥ 1/10.000 a 1/1.000). Clasificación de órganos y sistemas: Reacción adversa en término de MedDRA1: Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Poco frecuentes: Aumento del apetito, retención de líquidos. Raras: Disminución del apetito. Trastornos psiquiátricos: Frecuentes: Disminución de la libido, depresión/estado de ánimo depresivo, alteración del estado de ánimo. Raras: Aumento de la libido. Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: cefalea, migraña. Raras: Trastorno de la atención. Trastornos oculares: Raras: Intolerancia a las lentes de contacto/xeroftalmia. Trastornos vasculares:Poco frecuentes: Sofocos. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: Náuseas. Poco frecuentes: Distensión abdominal. Raras: Xerostomía. Trastornos hepatobiliares: Raras: Colelitiasis, colecistitis. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Muy frecuentes: Acné. Poco frecuentes: Hiperhidrosis, alopecia, prurito, sequedad de la piel, seborrea. Raras: Cloasma, hipertricosis. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Poco frecuentes: Sensación de pesadez. Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Muy frecuentes: Metrorragia de privación anormal. Frecuentes: Metrorragia, menorragia, dolor de mama, dolor pélvico. Poco frecuentes: Hipomenorrea, hinchazón de las mamas, galactorrea, espasmo uterino, síndrome premenstrual, nódulos de la mama, dispareunia, sequedad vaginal. Raras: olor vaginal, molestia vulvovaginal. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Poco frecuentes: irritabilidad, edema. Raras: Hambre. Exploraciones complementarias: Frecuentes: Aumento del peso. Poco frecuentes: aumento de las enzimas hepáticas. 1Se utiliza el término MedDRA más adecuado para describir una reacción adversa determinada. No se enumeran los sinónimos o afecciones relacionadas, pero también deben tenerse en cuenta. Descripción de reacciones adversas seleccionadas: En las mujeres que usan anticonceptivos orales asociados que contienen etinilestradiol se han descrito varias reacciones adversas, que se tratan con más detalle en la sección Advertencias.
